Mutacja w genie receptora V2 w wazopresynie u spokrewnionego z mylącym moczowodem prostym z cukrzycą sprzężoną z chromosomem X ad 5

Te receptory mają wiele cech, w tym siedem różnych domen obejmujących błonę. Znaleźliśmy mutację w genie receptora V2 u dwóch braci z moczowiną prostą nerkową i zaobserwowaliśmy zarówno zmutowane, jak i normalne allele u ich matki, nosiciela obowiązkowego i ich babki ze strony matki. Ponieważ przesunięcie ramki wynikające z tej mutacji zakłóciłoby dużą część cząsteczki receptora, o której wiadomo, że jest ważna w sygnalizacji przezbłonowej17, nie ma wątpliwości, że produkt białkowy zmutowanego genu, jeśli ulega ekspresji, byłby nieaktywny, powodując stan zgodna z całkowitą opornością na wazopresynę w probandzie tego pokolenia. Zmutowane receptory .-adrenergiczne o podobnych przedwczesnych skróceniach nie wiążą ligandu ani nie stymulują cyklazy adenylanowej18. Częściowa oporność na wazopresynę w matce wynikała prawdopodobnie z przypadkowej inaktywacji chromosomu X zawierającego prawidłowy allel receptora V2 w wystarczającej proporcji komórek cewek nerkowych, aby upośledzić prawidłową reakcję na wazopresynę argininy. Odporność na narządy wewnętrzne wobec hormonów spowodowana mutacjami receptorów została wykazana dla kilku klas receptorów hormonalnych, w tym receptorów hormonów steroidowych w opornych na witaminę D krzywicy, 19 receptorów hormonów tyrozynowych w ciężkiej insulinooporności, 20 i receptorów hormonów tarczycy w tarczycy oporność na hormony21. Opisujemy przykład oporności na hormon wynikający z mutacji receptora sprzężonego z białkiem G. Opsyny znalezione w komórkach fotoreceptorów siatkówki są także członkami rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G17. Wykazano, że mutacja kodująca kodon przedwczesnego zakończenia w genie rodopsyny, w tym samym regionie, co opisana tu mutacja receptora V2 wazopresyny, powoduje całkowitą utratę normalnej funkcji receptora u pacjenta z autosomalnym recesywnym barwnikiem siatkówki22.
Nasilenie wielomoczu u pacjentów z moczowodem nerczycowym różni się, prawdopodobnie z powodu heterogeniczności mutacji powodujących zaburzenie. Inne mutacje w genie receptora V2 zidentyfikowano w innych grupach z moczącym moczem prostym związanym przez X, 23-25 i zidentyfikowaliśmy różne mutacje w dwóch dodatkowych gatunkach (dane niepublikowane). Jest możliwe, że niecałkowita oporność na wazopresynę u niektórych osobników płci męskiej z połączonym przez X nefrogenicznym moczowodem szyjkowym 26 może być spowodowana mutacjami, które skutkują częściowo funkcjonalnymi cząsteczkami receptora. Odkrycie określonych mutacji w genie receptora V2 ma znaczenie kliniczne. Identyfikacja mutacji swoistej dla pokrewnych u kobiety, której status nosiciela jest nieznany, może prowadzić do wcześniejszej diagnozy i leczenia chorego potomstwa. Zrozumienie natury wadliwego działania receptora V2 w moczu prostym nerki może ostatecznie doprowadzić do poprawy terapii.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierany częściowo przez dotację od Ciba-Geigy (do Dr O Carroll) oraz granty od National Alliance for Research w zakresie schizofrenii i depresji oraz Fundacji Stanleya (do Dr. Lolait).
Jesteśmy wdzięczni dr Gary L. Robertson za wykonanie oznaczeń wazopresyny i dr Eitan Friedman za pomoc we wczesnych fazach tego projektu.
Author Affiliations
Z oddziału patofizjologii molekularnej, Narodowego Instytutu Cukrzycy, Przewodu Pokarmowego i Chorób Nerek (JJM, AMS) oraz Laboratorium Biologii Komórki, Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego (A.-MO, MJB, SJL), Narodowego Instytutu Zdrowia, Bethesda , Md., I Children s Service, Massachusetts General Hospital, Boston (JDC).
Prośba o przedruk do Dr. Merendino w National Institutes of Health, Bldg. 10, Rm. 8C-101, Bethesda, MD 20892.
[podobne: przychodnia ars medica, apteka leszno dyżur, ginekolog na nfz bydgoszcz ]