Mutacja w genie receptora V2 w wazopresynie u spokrewnionego z mylącym moczowodem prostym z cukrzycą sprzężoną z chromosomem X

Wrodzona nerka cukrzycowa prostej jest chorobą związaną z chromosomem X, która objawia się niezdolnością do koncentracji moczu pomimo wysokich stężeń wazopresyny argininowej lub podawania dużych dawek wazopresyny lub jej analogów1,2. Dotknięte samce mają głęboki hyposmotic poliuria wkrótce po urodzeniu, często prowadząc do nawracających epizodów ciężkiego odwodnienia. Dopóki nie zostanie to uznane i leczone wcześnie, epizody te mogą prowadzić do niepowodzenia w rozwoju, spowolnienia wzrostu, wielokrotnych napadów obrzęku mózgu z wynikającym z tego opóźnieniem umysłowym lub śmiercią. Kobiety, które są nosicielami genu odpowiedzialnego za tę chorobę, mają objawy, które różnią się od wadliwej zdolności koncentracji moczu, którą można wykazać jedynie w przypadku prowokacyjnych testów, aż do wielomoczu prawie tak samo dotkliwego, jak u dotkniętych mężczyzn osobników. Niewydolność nerek na wazopresynę wyraźnie leży u podstaw patogenezy nerkowej moczówki prostej. W działaniu wazopresyny pośredniczą dwa różne receptory3. Działania zwężające naczynia są wynikiem aktywacji receptorów wazopresyny V1, powodując wzrost wewnątrzkomórkowych stężeń trisfosforanu inozytolu i wapnia. Resorpcja wody przez dystalną zwichniętą kanalik i przewód zbiorczy nefronu jest mediowana przez wiązanie wazopresyny z receptorami wazopresyny V2, z wytwarzaniem wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP (cAMP).
Pacjenci z nerkową moczowicą prostą mają defekt szlaku sygnałowego receptora V2, ale ich sygnalizacja receptora V1 jest prawidłowa4. Taki defekt mógłby teoretycznie wystąpić w dowolnym miejscu w kaskadzie sygnałowej, od receptora do cząsteczek, które są substratami zależnej od cAMP kinazy białkowej. Pacjenci mają normalny wzrost wydalania cAMP w moczu po podaniu parathormonu5 i prawidłowy wzrost poziomów cAMP w osoczu po wlewie z adrenaliną, 6 co wskazuje, że nie ma ogólnego upośledzenia w wytwarzaniu cAMP. Badania odpowiedzi cAMP na wazopresynę w moczu były trudne do zinterpretowania, ponieważ odpowiedź u osób zdrowych jest mała i zmienna, co utrudnia wykrywanie nieprawidłowych odpowiedzi, ale takie badania sugerują, że defekt występuje w kaskadzie przed cyklazą adenylanową, być może w samej cząsteczce receptora6,7. Dalsze dowody wskazujące na wadliwy receptor V2 w nerkowej moczówki prostej pochodzą z badań genetycznych. W tych badaniach wykazano bliskie powiązanie moczówki prostej z nerkami nerkowymi z chromosomem Xq28,8,9, co było zgodne z modelem choroby związanym z chromosomem X. W innym badaniu wykazano, że hybrydowe linie komórkowe gryzoni niosące region q28 ludzkiego chromosomu X wyrażają funkcjonalne receptory V2 nie posiadane przez komórki rodzicielskie10.
Ostatnio komplementarną sekwencję DNA (cDNA) dla receptora V2 sklonowano11,12. Gdy cDNA stosowano jako sondę, gen receptora V2 był zlokalizowany do Xq28, 11 silnie sugerując, że sam receptor może być miejscem defektu w moczowodzie prostym moczącym związanego z chromosomem X. Zgłaszamy mutację w genie receptora V2 u dotkniętych chorobą członków rodziny z zaburzeniem. Ta wada przerywa 40 procent sekwencji receptorowej na końcu karboksylowym, wytwarzając w ten sposób odporność na wazopresynę nerek.
Metody
Pacjenci
Rysunek 1
[patrz też: echo serca poznań, przegladarka skierowan na leczenie uzdrowiskowe, warsztaty psychologiczne kraków ]