Mutacje gigantyzmu, akromegalii i GPR101

Trivellin i in. (Wydanie z 18 grudnia) donosi o nawracającej aktywującej mutacji GPR101 (p.E308D) w 11 z 248 próbek DNA nowotworu od pacjentów z izolowaną akromegalią. Spośród tych pacjentów, 3 miało genetyczną mutację GPR101. Dwóch z 3 pacjentów leczonych jest w naszej placówce i zostało zidentyfikowanych wśród 38 pacjentów z naszej kohorty. Może to sugerować wyższą częstość występowania mutacji germinalnych GPR101 u francuskich pacjentów z sporadyczną akromegalią. W związku z tym przeszukaliśmy całą naszą grupę 263 pacjentów z gigantyzmem lub akromegalią pod kątem mutacji w linii płciowej w GPR101, który koduje receptor sprzężony z białkiem G, oraz w AIP, który koduje białko oddziałujące z receptorem węglowodorowym arylowym (Tabela S1 w Dodatkowym dodatku, dostępny z pełnym tekstem tego listu na). Tylko 3 pacjentów (1,1%), w tym 2 pacjentów, którzy byli wcześniej zgłaszani, miało mutację GPR101 p.E308D; wszyscy 3 z tych pacjentów mieli sporadyczną akromegalię u dorosłych. To odkrycie pokazuje, że częstość występowania tej mutacji zarodkowej w naszej dużej kohorcie jest bardzo podobna do tej opisanej przez Trivellin et al. Ponadto, u pacjenta ze sporadyczną akromegalią zidentyfikowano nowy wariant GPR101 p.D366E (0,4%), który nie został zgłoszony w bazach danych Exome Aggregation Consortium (ExAC), 1000 Genomes Project, dbSNP lub Exome Variant Server. Mutacje AIP linii germinalnej zidentyfikowano u 8 z 263 pacjentów z somatotropinoma (3,0%), z których 6 pacjentów (75%) miało gigantyzm.2 Żaden z 263 pacjentów nie nosił mutacji w genie zarówno GPR101, jak i AIP. Peter Kamenický, MD, Ph.D. INSERM, Unité 693, Le Kremlin-Bic?tre, Francja Piotr. -psud.fr Jérôme Bouligand, Pharm.D., Ph.D. Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bic?tre, Francja Philippe Chanson, MD Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Le Kremlin-Bic?tre, Francja Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konf liktu interesów związanego z tym pismem. 2 Referencje1. Trivellin G, Daly AF, Faucz FR, i in. Gigantyzm i akromegalia z powodu mikrokolekcji Xq26 i mutacji GPR101. N Engl J Med 2014; 371: 2363-2374 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Lecoq AL, Kamenicky P, Guiochon-Mantel A, Chanson P. Mutacje genetyczne w sporadycznych gruczolakach przysadki – na co należy przesiać? Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 43-54 Crossref Web of Science Medline Trivellin i in. podać podstawienie c.924G ? C (p.E308D) w GPR101 u 11 z 248 pacjentów z akromegalią, dla częstotliwości alleli dla tego wariantu (rs73637412) wynoszącej 2,86%. W czasie przygotowywania manuskryptów poszukiwanie publicznych baz danych, w tym Projektu 1000 Genomes, Exome Variant Sever, oraz projektu GO Exome Sequencing w Narodowym Instytucie Serca, Płuc i Krwi, nie zidentyfikowało c.924 G ? C substytucja u 7600 osób kontrolnych. Niedawno udostępniono publicznie nowy zestaw danych do sekwencjonowania exome , ExAC Browser.1 Zawiera dane sekwencji od około 61 500 niespokrewnionych osób. Przeszukiwanie przeglądarki ExAC dla substytucji c.924G ? C pokazuje częstość alleli 0,55% (około na 185) wśród Europejczyków i 0,36% (około na 275) wśród całej kohorty. Natomiast częstość występowania akromegalii w populacji szacowana jest na zaledwie 6 na 100 000 osób, przy częstości występowania od 3 do 4 na milion rocznie2. Biorąc pod uwagę częstotliwość substytucji C 924 G ? C, zalecam ostrożność w interpretowaniu tego jako wariant związany z chorobą. Dr Jasmin Roohi, Ph.D. Johns Hopkins University, Baltimore, MD edu Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 2 Referencje1. Strona domowa Exome Aggregation Consortium (ExAC) (exac.broadinstitute.org). 2. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiologia akromegalii. Przysadka 1999, 2: 29-41 Crossref Medline Odpowiedź Autorzy odpowiadają: mikropłytki na chromosomie Xq26 .3 powodują acylogantyzm związany z X (X-LAG). Ekspresja GPR101 (samego wśród zduplikowanych genów na Xq26.3) była wysoce regulowana w górę w guzach przysadki uzyskanych od pacjentów z X-LAG. Dlatego oceniliśmy, czy warianty genetyczne w GPR101 były obecne wśród dużej, międzynarodowej próby pacjentów z akromegalią. Analiza sekwencji wykazała zmianę missense, c. 924G ? C (p.E308D, polimorfizm pojedynczego nukleotydu [SNP], rs73637412) u 4,4% pacjentów z akromegalią, głównie w DNA nowotworu, w tym próbka uzyskana od pacjenta, u którego mutacja nie występowała w obwodowym DNA. Stwierdzenie to kontrastowało z niską częstością występowania p.E308D w internetowych bazach danych. Zgodnie z tym wynikiem Kamenický i in. wskazują, że p.E308D występuje również u mniejszości niewyselekcjonowanych pacjentów z akromegalią. Stwierdziliśmy, że p.E308D ma działanie funkcjonalne: znacznie zwiększa uwalnianie hormonu wzrostu w komórkach somatomammotrofi cznych Zgadzamy się z Roohi, że częstotliwości m [hasła pokrewne: dobry endokrynolog kielce, lekarz dermatologporadnia psychologiczna, psychologia ]