Telomery na steroidach – odwracając mityczny zegar?

W badaniu opisanym w tym wydaniu czasopisma Townsley i in. odkryli, że pacjenci cierpiący na choroby, o których sądzi się, że są wynikiem złego utrzymania telomerów, korzystają z leczenia androgenicznymi sterydami anabolicznymi.1 12 pacjentów, u których badali, miało normalizację stopnia ich tarcia telomerów, 2 i 11 z 12 wykazywało wydłużenie telomerów zamiast utraty telomeru. Są to ekscytujące odkrycia, które dostarczają pożywienia na myśl o roli telomerów i telomerazy w hematopoetycznych komórkach macierzystych. Rola telomerazy w hematopoetycznych komórkach macierzystych była zastanawiająca od pierwszego doniesienia o utracie telomerycznego DNA z wiekiem zarówno w ludzkich leukocytach 3, jak i oczyszczonych hematopoetycznych komórkach macierzystych.4 Czy ścieranie telomerów służy do tłumienia klonalnej proliferacji nieprawidłowych klonów komórek macierzystych? Obserwacje, które wspierają to pojęcie, muszą być skontrastowane z danymi pokazującymi, że krytycznie krótkie telomery mogą napędzać progresję nowotworu w przewlekłej białaczce szpikowej5 i innych nowotworach. Czy zmienna ekspresja telomerazy w różnych typach komórek wyjaśnia, dlaczego utrata p53 i aneuploidii jest znacznie częstsza w nowotworach niż w przypadku nowotworów hematologicznych lub dlaczego chłoniaki z komórek B są znacznie częstsze niż chłoniaki z limfocytów T? Jaka jest rola telomerazy w hematopoetycznych komórkach macierzystych?
Długość telomerów we wszystkich leukocytach z wyjątkiem komórek B pamięci 6 zmniejsza się znacznie w ciągu pierwszych kilku lat życia7; ten spadek jest zgodny z koncepcją opartego na telomerach zegara mitotycznego w hematopoetycznych komórkach macierzystych, które tykają przy każdym podziale komórkowym. Jednak aktywność telomerazy jest łatwo wykrywalna w oczyszczonych hematopoetycznych komórkach macierzystych8. Rola telomerazy w ludzkich krwiotwórczych komórkach macierzystych stała się bardziej wyraźna w wyniku pionierskich badań z udziałem pacjentów z cukrzycą współistniejącą9. W badaniach tej dziedzicznej choroby stwierdzono umiarkowaną redukcję w poziomach telomerazy – wynikających z haploinsufficiency dla TERC, genu szablonu telomerazy RNA lub TERT, genu odwrotnej transkryptazy telomerazy – może prowadzić do klinicznie zróżnicowanego spektrum zaburzeń utrzymywania telomerów . Na podstawie tych badań wydaje się, że poziomy telomerazy w hematopoetycznych komórkach macierzystych są niewystarczające, aby zapobiec całkowitemu utracie telomerów, ale są jednak kluczowe dla zapobiegania wyczerpaniu komórek macierzystych. Jedną z możliwości jest to, że poziomy telomerazy typu dzikiego są potrzebne do naprawy sporadycznych uszkodzeń telomerycznego DNA. Taka telomerazy, w której pośredniczą telomerazy, może ulec upośledzeniu w zaburzeniach utrzymania telomerów , w wyniku czego dochodzi do uszkodzenia szpiku kostnego. Być może hematopoetyczne komórki macierzyste ulegają apoptozie w odpowiedzi na trwałe sygnały uszkodzenia DNA pochodzące z krytycznie krótkich, nie naprawionych telomerów. Dodatkowe podziały komórkowe w pozostałych hematopoetycznych komórkach macierzystych, z tą samą wadą naprawy telomerów, mogą początkowo powodować bardzo krótkie telomery typowo obserwowane w tych zaburzeniach i ostatecznie w wyczerpaniu komórek macierzystych i niewydolności szpiku kostnego. Należy zauważyć, że niedokrwistość aplastyczna jest klinicznie najpoważniejszym fenotypem u młodszych pacjentów, najczęstszym objawem klinicznym u pacjentów w wieku powyżej 30 lat jest włóknienie płuc.1 Czy to odzwierciedla wadliwą naprawę telomerów w komórkach nabłonka płuc, limfocytach T lub w organizmie naturalnym? Komórki zabijające lub w kombinacji tych komórek powodujące brak oczyszczenia starzejących się komórek płucnych nie są obecnie znane.
Odkrycia Townsley i wsp.1 potwierdzają pogląd, że podwyższenie poziomu telomerazy poprzez leczenie androgenami powoduje niewielkie wydłużenie telomerów w leukocytach (zamiast spodziewanego skrócenia) u pacjentów z zaburzeniami charakteryzującymi się bardzo krótkimi telomerami, a także pogląd, że takie wydłużenie telomeru wiąże się z poprawą morfologii krwi. Obserwowane zyski w długości telomerów wynosiły średnio po 360 pb po roku, z wyraźną zmiennością wśród pacjentów. Długość telomerów mierzono za pomocą dwóch niezależnych metod, a gdy dane te są łączone z tymi z poprzednich badań cytowanych w artykule, nie pozostawiają one wątpliwości, że istotne i klinicznie istotne wydłużenie telomerów można osiągnąć poprzez leczenie androgenami u tych pacjentów. Poprzednie badania tej samej grupy wskazują, że aktywność ta jest najprawdopodobniej mediowana przez element reagujący na estrogen w promotorze genu TERT.
Wydłużanie telomerów przez leczenie androgenowe może mieć zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu innym chorobom związanym z wadliwym utrzymaniem telomerów. W szczególności należy zbadać wpływ tego leczenia na płuca i wątrobę u star
[patrz też: lekarz prywatnie, stomatologia dziecięca, lekarz dermatologporadnia psychologiczna ]