Terapia hemofilii – Poruszanie się z prędkością uderzenia w Autostradę Innowacji

Hemofilia A jest związanym z chromosomem X zaburzeniem krwotocznym, charakteryzującym się wrodzonym brakiem lub spadkiem czynnika VIII krzepnięcia krwi, kofaktorem prokoagulacji i silnym generatorem trombiny po związaniu z aktywowanym czynnikiem IX i czynnikiem X. Bezprecedensowy postęp biotechnologiczny zwiększył oczekiwaną długość życia pacjentów zakres nasilenia choroby dzięki rozszerzonemu menu wysoce bezpiecznego i skutecznego rekombinowanego czynnika VIII i pochodzących z osocza czynników krzepnięcia krwi z czynnikiem VIII w leczeniu krwawienia i profilaktyce.1 Powszechne stosowanie podstawowych strategii profilaktyki krwawienia (przed wystąpieniem artropatii u dzieci) jednoznacznie zminimalizowana chorobowość ortopedyczna, która od dawna jest cechą charakterystyczną hemofilii.2 Jednak nawet jeśli korzyści znacznie przekraczają ryzyko, a zdrowe wyniki są zapewnione dla 80% osób dotkniętych bogactwem zasobów, ekonomiczne i praktyczne obciążenia terapii nadal utrudniają dostęp i przestrzeganie zasad. Wielokrotne infuzje dożylne czynnika VIII na tydzień są wymagane dla zdrowych stawów i stanowią szczególne wyzwanie dla dzieci; Modyfikacje białek mające na celu opóźnienie klirensu rekombinowanego czynnika VIII i zmniejszenie częstotliwości infuzji były dotychczas umiarkowanie skuteczne.1 Ponadto wczesny rozwój (mediana wieku, 15,5 miesiąca) przeciwciał poliklonalnych neutralizujących IgG4 (inhibitorów) na wymianę czynnika VIII zagraża zdrowym 32% poważnie dotkniętych (aktywność czynnika VIII <1 IU na decylitr) .3 Po rozwinięciu się inhibitorów o wysokim mianie, eradykacja jest pracochłonna i nie jest zapewniona.4 Skuteczne opcje terapeutyczne są ograniczone, a nowe podejścia do ominięcia wymogu czynnika VIII mają tak duże znaczenie. daleko spadł short
Odpowiedź przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII jest stymulowana poprzez złożoną i nie do końca poznaną interakcję między czynnikami ryzyka związanymi z gospodarzem i leczeniem, które są ukierunkowane na wrodzoną odporność w obecności immunologicznej sygnalizacji kostymulatorowej.6 Wśród czynników ryzyka związanych z leczeniem (wcześniej badano tylko w kohortach obserwacyjnych) , intensywność terapeutyczna jest najbardziej znacząca, podczas gdy wpływ źródła produktu czynnika VIII (tj. ludzkiego osocza lub technologii rekombinacji) pozostaje niejednoznaczny.7 W tym wydaniu czasopisma Peyvandi i wsp.8 opisują wpływ źródła produktu VIII czynnika na temat skumulowanej częstości występowania inhibitorów w badaniu z udziałem dzieci z ciężką hemofilią A, które nie były wcześniej leczone koncentratem czynnika VIII. Wykorzystując modelowanie analityczne do zbadania domniemanych czynników zakłócających, autorzy stwierdzili, że wyłączne stosowanie rekombinowanego czynnika VIII w okresie największego ryzyka zwiększa skumulowaną częstość wszystkich inhibitorów w porównaniu z czynnikiem VIII pochodzącym z osocza (37,3% w porównaniu z 23,2%; 1,87, przedział ufności, 1,17 do 2,96). Autorzy zwracają uwagę na podobny trend w przypadku najbardziej konsekwentnych przeciwciał przeciwnowotworowych o wysokim mianie.
Natychmiastowy wpływ tego badania na praktykę kliniczną może nie być uniwersalnie spójny, biorąc pod uwagę, że względna częstość występowania inhibitorów związanych z czynnikiem VIII pochodzącym z osocza jest zmniejszona, ale nadal znacząca i wynikająca z tego. Niemniej jednak, dane te muszą być teraz zintegrowane globalnie z wieloczynnikowymi procesami decyzyjnymi leżącymi u podstaw wyboru produktu dla zagrożonych dzieci z ciężką hemofilią A. Wyniki są naukowo przekonujące. Na endocytozę, klirens i prezentację antygenu wpływa glikozylacja białka czynnika VIII i asocjacja z czynnikiem von Willebranda.6. Ponieważ zarówno glikozylacja, jak i asocjacja z czynnikiem von Willebranda są zmienione za pomocą technologii rekombinacji, dają immunologiczną wiarygodność sugestii, że źródło produktu odgrywa rolę w inhibitowaniu generowanie i zapewnia cenny mechanistyczny wgląd w zagadkę immunogenności czynnika VIII.
Również w tym numerze czasopisma Shima i wsp. 9 wykorzystują przełomową technologię do rozwiązywania uporczywych problemów związanych z dostarczaniem i skutecznością leczenia w badaniu emikizumabu w ciężkiej hemofilii A u pacjentów zi bez tych przeciwciał. Emicizumab (ACE910) działa jako replika konformacyjna czynnika VIII, wiążąc się z czynnikami IX i X w kompleksie generującym trombinę. Jeśli okaże się to skuteczne, ten unikatowy czynnik czynnika VIII-mimetycznego z pewnością posunie się naprzód w dziedzinie leczenia hemofilii A. Po pierwsze, nie oczekuje się, że emicy- zumab wywoła lub będzie hamowany przez neutralizujące przeciwciała czynnika VIII. Po drugie, jego podskórna dostępność biologiczna umożliwi cotygodniowy profilaktyczny reżim leczenia i zapobiegnie infuzji dożylnej. Żadne z nich nie było jeszcze wykonalne przy tradycyjnym zastępowaniu białka.1
Pomimo ograniczeń projektu badania, Shima et al. zgłaszać imponujący krót
[przypisy: urolog, dermatologia, lekarz sportowy ]