Wada molekularna w genie receptora V2 w wazopresynie powodująca nudne moczowód cukrzycowy czesc 4

Ta mutacja została stwierdzona u wszystkich badanych pięciu członków rodziny męskiej (Pacjentów II-9, II-10, II-11, III-5 i III-8) (ryc. 2). Trzy obowiązkowe heterozygoty (osobnicy I-2, II-2 i II-3) były genotypowo heterozygotyczne (miały zarówno cytozynę, jak i tyminę) w tym miejscu. Osobnik III-10 miał objawy wrodzonej nerkowej moczówki prostej i był heterozygotyczny w tej pozycji. Trzynastu normalnych członków rodziny miało sekwencje DNA typu dzikiego w tej pozycji14. Genotypy 22 osobników określono przez sekwencjonowanie DNA (18 podmiotów) lub analizę PCR (21 podmiotów); dla 17 osób, których genotypy określono za pomocą obu metod, wyniki były w 100% zgodne. Korelacja Mutacji z Zaburzeniami
Analiza sprzężeń18 z 22 genotypów dała ocenę lodową 3,00 z wartością teta wynoszącą 0.
Dyskusja
Ta rodzina została wstępnie oceniona 23 lata temu jako duży rodowód z wrodzoną nerczycą moczówki prostej10. Zidentyfikowaliśmy molekularny charakter defektu genetycznego w receptorze wazopresyny V2, który jest zgodny z produkcją dysfunkcyjnego receptora wazopresyny w tym rodowodzie. Ponadto, ponieważ badaliśmy dużą liczbę dotkniętych chorobą osób i nosicieli, byliśmy w stanie wykazać związek tej mutacji punktowej z wrodzonymi nerczycowymi moczowokomórkami cukrowymi.
Mutacja w genie receptora V2 dla wazopresyny pacjenta dotkniętego chorobą znajduje się jeden aminokwas w kierunku końca karboksylowego z konserwatywnej reszty cysteiny (cysteina-112); powoduje substytucję reszty tryptofanu dla argininy w normalnej sekwencji14. Ta reszta cysteinowa jest zaangażowana w istotne zewnątrzkomórkowe wiązanie dwusiarczkowe w receptorach sprzężonych z białkiem G19. Wizualny pigment rodopsyny jest receptorem sprzężonym z białkiem G, który wiąże ligand 11-cis jako ligand i jest aktywowany światłem. Mutacje w genie rodopsyny podobne do mutacji w genie receptora V2 w tej rodzinie powodują nienormalne zachowanie rodopsyny w retikulum endoplazmatycznym i kompleksie Golgiego19. Nie wykazaliśmy jeszcze funkcjonalnych konsekwencji zamiany tryptofanu na argininę w tym rodowodzie. Jednakże spekulujemy, że zmiana od dodatnio naładowanej reszty argininy do aminokwasu z dużym łańcuchem bocznym o właściwościach zarówno hydrofobowych, jak i hydrofilowych, takich jak tryptofan, może zakłócać tworzenie wiązań dwusiarczkowych, przez co receptor staje się dysfunkcyjny, ponieważ pozostaje uwięzione w wewnątrzkomórkowych organellach. Tworzenie wiązań dwusiarczkowych pomiędzy pierwszą i drugą pętlą pozakomórkową jest powtarzanym tematem we wszystkich receptorach sprzężonych z białkiem G, takich jak receptor wazopresyny V2, a tryptofan nie znajduje się w sąsiedztwie cystein odpowiedzialnych za tworzenie wiązania dwusiarczkowego w dowolnym takim receptorze (niepublikowane). dane). Do chwili obecnej wykazano, że mutacje w tylko jednej innej klasie receptorów sprzężonych z białkiem G (opsyny – np. Ludzka rodopsyna) powodują choroby u ludzi. Wszystkie są specyficznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki (autosomalnie dominujące zapalenie siatkówki barwnikowej, autosomalne recesywne barwnikowe zapalenie siatkówki i ślepota barw) 20,21.
Inne defekty genu receptora V2 dla wazopresyny stwierdzono u pacjentów z wrodzonym moczowodem prostej nerki cukrzycowej w kilku rodowodach Ameryki Północnej11,12 Te wyniki teraz wykluczają założycielski efekt hipotezy Hopewell. Ponadto, te wyniki i te związane z różnymi retinopatiami obejmującymi opsyny sugerują, że struktura receptorów sprzężonych z białkiem G jest podatna na liczne mutacje punktowe prowadzące do klinicznie obserwowalnych defektów.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Obsługiwane przez dotacje (DK-19406 i DK-38874) z National Institutes of Health.
Jesteśmy wdzięczni dr. Hans Bode, John D. Crawford i John T. Herrin (Pediatryczna Nefrologia / Endokrynologia, Szpital Ogólny w Massachusetts), aby uzyskać informacje na temat rodziny naukowej, do Pani Eleny Fiammy w celu uzyskania pomocy w przygotowaniu manuskryptu oraz do Pani Andrei I. McClatchey i Dr James Trofatter (Molecular Neurogenetics Laboratory, Massachusetts General Hospital) za pomocne sugestie i obliczenia wyników lod.
Author Affiliations
Z jednostki nerek, Massachusetts General Hospital i oddziału medycyny, Harvard Medical School, Boston (EJH, LFK, DAA) oraz oddziału Nefrologii, Szpitala Dziecięcego i Oddziału Pediatrii, Harvard Medical School, Boston (HWH , LMG-W., BB).
Zwróć się z prośbą o przedruk do Dr. Harrisa w Departamencie Pediatrii, Harvard Medical School, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115.
[przypisy: ptaki egzotyczne allegro, rehabilitacja sportowa kraków, ręczniki allegro ]